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华人频道采访“CTC领域学术研究第一人”李胜院长

发布时间:2018-12-19 15:13 | 来源:未知
  癌症是世界范围内严重威胁人类健康的疾病。肿瘤的转移是导致癌症病人死亡的主要原因,从原发灶或者转移灶的肿瘤脱落进入血液循环系统的癌细胞被称为循环肿瘤细胞,不少权威人士判断这里隐藏着挽救生命的神秘代码。作为国内最早参与国产循环肿瘤检测设备设计和临床验证工作的专家之一,李胜教授和他的团队自主研发了首款国产CTC诊断设备和诊断试剂,建立了CTCs检测临床研究和应用平台,形成了“专利池”进行保护,是目前国内唯一获得CFDA医疗器械注册认证的循环肿瘤细胞检测诊断设备。909记者郭慧对话目前科技部唯一循环肿瘤细胞检测重大研发项目带头人,2017年山东省科技进步一等奖获得者李胜,《一辈子做明白一件事儿》正在播出。
  50岁的李胜教授有很多身份,山东省医学科学院科技开发处处长、山东省药物研究院院长,山东省智库高端人才岗位专家、山东省科学技术协会常委等等,他的工作经历也很丰富,在省肿瘤医院做了10年肝胆外科大夫,在山东省医学科学院搞做了10年科研及科研管理,现在他主要负责科研成果转化工作。对循环肿瘤细胞的研究与攻克是他的业余爱好,却被他认为是今生要做明白的一件事儿, 他认为这对人类攻克癌症有重大意义。

【严格意义来说大多数肿瘤治疗失败在肿瘤的转移上,一旦发生转移,不论肿瘤多大就是晚期了,也就是四期,一般说来外周血当中,大概十的六次方到十的七次方才有一个循环肿瘤细胞,而这些细胞大概99%以上的死亡了,只有一小部分活下来,这些活下来就可能会形成转移灶。】
与一般的肿瘤标记物相比较,循环肿瘤细胞是实实在在的细胞存在,检测循环肿瘤细胞对于癌症患者的预后判断以及早期筛查都有明显的优势,同时,对目前肿瘤的靶向治疗也有重要的指导作用。
【记者:但事实上现在不少这种体检中心,它有这样的一些项目:它就给你抽血然后说给你要做十几项化验……
李胜:它们所做东西,大多数都属于肿瘤标志物的范畴,国家卫计委药监局对此有明确的规定,一般说来属于临床诊断的三类证据。这个现象就是目前医疗市场混乱情况--扩大了适应症,甚至不该做这些检查。】
循环肿瘤细胞不是新概念。1869年,一位著名的澳大利亚大夫,托马斯阿时沃斯就确认了循环肿瘤细胞的存在,100多年里人类对它展开了四次检测技术的研发热潮,焦点也很明确:如何查出癌细胞以及如何应用于临床。
【你可以想象他的难度有多大,10的6次方到10的7次方能找一个,相当于在众多人群当中找出一个坏人了。
记者:而且还不稳定,
李胜:对。它还经常易变化,专业术语叫异质性。所以说检测难度是很高的。在研发历史上来说应该有四个浪潮,根据文献专利检索--目前报道循环肿瘤细胞检测的方法50多种。对医务人员来说这意味着:方法越多就效果就越差。】
在全球研究范围内,美国强生公司开发的一套计数分析循环肿瘤细胞检测系统是全球第一个,也是目前唯一一个通过FDA和CFDA也就是美国和中国食品和药物监督管理局批准用于恶性肿瘤疾病的商业化产品。但由于无法解决灵敏性和特异性之间的悖论,最终于2016年宣布放弃这一项目。李胜教授和他的研究团队独辟蹊径,在综合前人研究的基础上提出了:物理学方法捕获、形态学方法鉴别、免疫学方法鉴定的研究思路并经过了实践检验,而这一思路的获得,是他20年观察思考与客观条件机缘巧合的结果:
【对这个问题的认识最早是我刚工作的时候,读的第一本肿瘤专业书是是中国医科院肿瘤医院孙燕院士写的,是肿瘤内科方面的大专家。书中提到:肿瘤原发灶直径一公分大小的时候,在外周血中就能够发现癌细胞。对此我很惊讶,这个难度太大了。第二次关注是我读硕士和师弟一起做课题的时候,那是我第一次接触肿瘤标记物,我意识到:肿瘤诊断存在一个问题,没有特性的标记物,它的特异性和敏感度是个悖论,所以说循环肿瘤细胞研发工作没敢开始。第三个节点是我当时的一个下级大夫改变了我对这件事情的认识,他是在复旦大学读的博士,上海中山医院有团队一直在做这个研究,他们有很好的动物模型,引进了美国人做这种方法,叫ISET法,因为种种原因没做成,这是个伏笔。第四个节点就是在临床实践中的认识,我是搞肝胆外科,有句话叫外科大夫没有做不下来的手术、没有切除不了的肿瘤,但是救不了命。有一个很年轻患者,病灶很小,但是转移了,很快就不行了。我想能不能提前发现转移就可以避免不必要的创伤。这时候第五个节点出现了,就是我现在这个合作伙伴,当时它提了个观点,提议不考虑肿瘤诊断的问题,这样假阳性就不用考虑了,要是按照现在的话说就是把我忽悠了,结果实验失败了,在实验室里是可以的,但拿到临床上就失败了——差10的3次方,当时我的感觉是以前文献中的数据不真实,也提醒我们必须有工匠精神,踏踏实实的开展工作。在这时涉及我的一个研究生毕业,没结果毕业不了,这时我就在前面提到ISET方法的基础上开始创新,提出了前面的解决方案。就找了个胃癌晚期四期的病人,理论上是不能手术的,必须打化疗降级,打了两个周期的化疗,肿瘤标志物正常了,腹水也消失了,效果非常好,当时准备手术了,我们给他做了次检测,那是我做的第一个病例,但是发现成团的肿瘤细胞,那个病人就放弃手术治疗了,后来证明这是对的,很快就化疗药耐药失效了。当时那个学生拿细胞照片给我看说老师你看这是什么,我说你毕业了。】
 
【导语:癌症是世界范围内严重威胁人类健康的疾病。肿瘤的转移是导致癌症病人死亡的主要原因。在肿瘤转移过程中,从原发肿瘤脱落,进入血液循环系统的癌细胞被称为循环肿瘤细胞,目前大多数研究人员判断这里隐藏着挽救生命的神秘代码,作为国内最早参与国产循环肿瘤检测设备设计和临床验证工作的专家之一,他自主研发了国产首款CTC诊断设备和诊断试剂,建立了CTCs检测临床研究和应用平台,形成了“专利池”进行保护,是目前国内唯一获得CFDA医疗器械注册认证的循环肿瘤细胞检测诊断设备,目前科技部唯一的循环肿瘤细胞检测的重大研发项目主持人,2017年山东省科技进步一等奖获得者李胜,访谈正在进行。】

在科研上,能拍到一张照片,验证你的理念,就可以拿到学位,但是真正的将理念产品化,应用于临床,产生实际诊疗效果,还有漫长的路要走,现在,李胜教授和他的研究团队已经拥有了该领域的不少核心技术:
【记者:你去年得山东省科技进步一等奖是因为什么,这个成果本身是研究还是转化?
李胜:这是因为我们拥有核心技术,我们的核心技术解决了两大方面的问题,刚才我提到了循环肿瘤细胞检测不是有两个步骤吗,第一个是富集,富集的评价指标是假阴性;第二个是鉴定,就是假阳性的问题。在富集上我们做了自主研发的滤膜,进口的滤膜是法国生产的,那个膜厚:25微米,我们的是5微米,别看这一点差别,在显微镜下,影响到观察;第二个是强度上,进口的滤膜强度不够,有一点凹,细胞就漏掉了,不圆了嘛,我们滤膜的强度是最高的,这是我们的核心技术之一。
记者:所谓最高是跟谁比?
李胜:跟目前市场上所有的。
记者:跟国内市场还是国际市场?
李胜:世界上就只有法国生产的那种膜。我们自主研发的滤膜是无色的,透明的,不像发法国那个是淡黄色的;这个膜的面积是0.95平方厘米,在这个面积上我们有20万个孔,法国滤膜只有5万个孔,这样的话效率就更高了;而且我们的膜耐有机试剂,这些都是我们的核心技术。第二个就是我刚才提到的那个解决方案:物理学方法识别、形态学方法鉴定、免疫学方法验证,根据临床的要求,我们又对试剂进行了研发,获得了专利和医疗器械注册证。再一个核心技术就是鉴定,我们怎样判断它是肿瘤细胞。我们采用传统病理学的方法,在形态学基础上结合免疫学方法,获得了成功:在一个细胞上能染三个靶点,解决假阳性的问题,我们的最大成绩就是在这里。
记者:所谓的你们就是你这个团队?
李胜:对,这个团队,这里面就涉及到很多人了,得上百人了。有些与医疗器械有关,有些名字不方便透露,只能是说碰到技术难题,我就去找国内最好的专家,比如说形态学鉴定,我们请的是卞修武院士中科院院士,请他引领细胞形态这件事情,这样才能得到大家认可,因为临床是很严肃的事情:
记者:现在你对这件事情上瘾了吗?
李胜:说是理想主义可能更准确,怎么说呢,像我们这一批人,受的教育是能做点事情,就不错了。还有陈孝平院士,我的研究结果是陈孝平院士牵头鉴定的,他还劝我:一个人能把一件事情做明白,不容易,他觉得你这件事儿似乎做明白了,一定要坚持做下去。】
对于临床和病理检测来说,循环肿瘤细胞检测是一个新鲜事儿,李胜团队目前已经积攒了一万多病例数据,但是还远远不够,他希望这项检测技术能进入癌症患者治疗的临床指南。但是到现在为止,只有美国一部分期指南上提到循环肿瘤细胞检测属于乳腺癌诊疗中的二级证据,对于李胜教授的团队来说,要想发挥循环肿瘤细胞检测的价值,必须要获得临床医生和病理科医生的双重认可。
【但是现在进入所有临床指南的要求,国内和国外是一样的:你必须做前瞻性随机多中心的研究。我的判断还需要两年的时间吧。应我现在重点推动山东和广西地区的。在广西我们有意想不到有结果,广西鼻咽癌的发病率比较高,鼻咽癌有一个标记物,检测效果非常好,在鼻咽癌诊断转移方面上有可能获得突破。在山东这一块呢,科技部、科技厅都给我们支持,七八家省市三甲医院正在做临床研究,包括北大人民医院、上海第一人民医院、同济医院等等,这样让临床医生尽快认可这件事情,争取能进入指南。
记者:从病例上来说,通过诊断能确定的比例啊,数据啊,有吗?
李胜:我们目前的数据总体上来说,50%癌症患者能检测到。从临床意义上来说,有很多我们意想不到的,这需要具体分析了,比如说手术中的应用对外科医生来说就是个挑战,手术的挤压会促进肿瘤的转移,手术前没发现转移和CTC,手术后发现了,这对医生来说是一个大的挑战,我相信外科医生一定能解决这个问题。目前我们的研究还没有揭盲,因为是前瞻性随机双盲法,我们只能看到一个个病例,一旦揭盲临床意义就清晰了。其他方面就是我们核心技术指导的第二代产品已经获得突破了,就是肿瘤靶向检测,能检测到肿瘤细胞上的靶向药的靶点,这样可以分析CTC和原发灶、转移灶的差异,这在肿瘤治疗是是一个新的领域:原发灶转移灶是阴性的,他有没有使用靶向药的指征,这个问题是我们取得技术上的突破,我们准备做成诊断试剂,这个依托我们的第一代技术平台正在转化成产品,技术上已经很成熟了。
人类的任何一种进步和引领总伴随着自己的懵懂探索,也伴随着来自外界的鼓励,更少不了质疑和否定,现在,国际国内的循环肿瘤细胞领域会议,已经点名邀请李胜教授去做专题报告,但是,研究领域的探讨也仍然在进行。
【李胜:争议总是有的,在一些辩论会上有些人吐沫都快喷我脸上了。
记者:他们关注的是什么呢?
李胜:就是假阴性假阳性的问题,有些情况呢是他们知识老化的问题,有些是我们现在还做不到的、不够细致的问题,所以说我非常尊重给我提出意见的人,所以人家给我提出问题我就改,提出来我就改,这样在CTC检测技术研发领域上我总是比别人要靠前。】
与李胜教授合作研发检测诊疗设备的是武汉的一家医疗器械生产企业,李胜教授认为,济南甚至山东在医疗器械生产领域处于相对劣势,在历经多年的科技成果转化工作中,他提出医疗器械产业应该包括研发,中试放大,注册,生产以及与其他产品对比临床试验研究(认可度评价)在内的全产业链概念,关于如何真正提高我们在医疗器械生产领域的核心竞争力,他也有自己的认识:
【所以说我觉得真的应该静下来,做些长线产品,中国的工业装备制造平台已经很好了,认识也提高了,只要沉得住气,十年磨一剑,踏踏实实的一步步来做,一定会成功的。这个跟政府也有关系,咱们一出政策就是高大上,一出政策就是院士啊,千人啊,确实应该发挥自己的优势,这些道理很多人是明白的,但是摸索成长的周期偏长,照着十年的目标解决最核心起步的关键技术,咱们真可能做出世界顶级的产品来。】

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